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西罗莫司胶囊(华北制药)

发布时间:2017-11-21 11:03:46 来源:网络整理

西罗莫司胶囊(华北制药)

【通用名称】西罗莫司胶囊[处方药]

【批准文号】国药准字H20100079

【生产厂家】西罗莫司胶囊

【市场价格】

详细说明书

药品名称】

  通用名称:西罗莫司胶囊

  商品名称:西罗莫司胶囊(华北制药)

  英文名称:Sirolimus Capsules

【主要成份】 西罗莫司。

【成 份】

  分子式:C51H79NO13

   分子量:914.2

【性 状】 本品为胶囊剂。

【适应症/功能主治】适用于接受肾移植的患者,预防器官排斥。 建议与环孢素和皮质类固醇类联合使用。

【规格型号】0.5mg*20s

【用法用量】口服。其他请详见说明书。

【不良反应】很常见(依据国际医学组织理事会频数分类指发生率>10%):淋巴囊肿、外周性水肿、腹痛、腹泻、低血钾、乳酸脱氢酶升高、痤疮,尿路感染;在较高剂量时很常见:贫血、高胆固醇血症、血小板减少症、高三酯血症(高脂血症)。在阴凉、干燥、避光的环境中保存。

【禁 忌】禁用于对西罗莫司、西罗莫司的衍生物、或本药口服溶液中任何成份过敏的患者、孕妇及哺乳期妇女。

【注意事项】西汁可减缓由CYP3A4调节的本药的代谢,因而不可用于送服或稀释本药。建议服用环孢素口服溶液(改进型)和/或环孢素胶囊(改进型)后4小时,服用西罗莫司。

儿童用药本药用于13岁以下儿科病人的安全性和疗效尚未确定。13岁以下儿科病人使用本药时,应进行血药谷浓度监测。

【老年患者用药】在本药的临床试验中,未有充足病例数的65岁及以上年龄的患者,以判定这一人群的用药安全性和疗效是否与年轻患者有差异。有关的西罗莫司的谷浓度的数据表明此药对于老年肾病患者,不需根据年龄来调整剂量。

【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇及哺乳期妇女禁用。

【药物相互作用】已知西罗莫司是细胞色素CYP3A4和P-糖蛋白的作用底物,西罗莫司与部分药物同时服用时其药代动力学相互作用如下。与其他药物的相互作用未进行研究。

【药物过量】尚不明确。

【药理毒理】西罗莫司通过与其它免疫抑制剂截然不同的作用机制,抑制抗原和细胞因子(白介素IL-2,IL-4和IL-15)激发的T淋巴细胞的活化和增殖。西罗莫司亦抑制抗体的产生。在细胞中,西罗莫司与亲免蛋白,即FK结合蛋白-12 (FKBP-12)结合,生成一个免疫抑制复合物。此西罗莫司FKBP-12复合物对钙神经素的活性无影响。此复合物与哺乳动物的西罗莫司靶分子 (mTOR,一种关键的调节激酶)结合,并抑制其活性。此种抑制阻遏了细胞因子驱动的T细胞的增殖,即抑制细胞周期中G1期向S期的发展。 实验模型研究表明,西罗莫司可延长小、大鼠、猪和/或灵长目动物的同种异体移植物(肾、心、皮肤、胰岛、小肠、胰-十二指肠和骨髓)的存活期。西罗莫司可逆转大鼠的心 和肾同种异体移植的急性排斥反应,并延长预敏感化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中,西罗莫司的免疫抑制作用可持续至停止治疗后6个月。此种免疫耐受性作用是针对同种抗原的。 在自体免疫疾病的啮齿类动物的模型中,西罗莫司抑制与下列疾病有关的免疫介导反应 :系统性红斑狼疮、胶原蛋白引发的关节炎、自体免疫性I型糖尿病、自体免疫性心肌炎、实验性过敏性脑脊髓炎、移植物抗宿主疾病和自体免疫性眼色素层视网膜炎。

【药代动力学】在健康志愿者、儿童透析患者、肝功能损伤患者和肾移植患者中测定了口服后的西罗莫司药代动力学。 吸收 西罗莫司口服后,迅速吸收 ;在健康志愿者中,单剂量口服后的平均达峰时间约为1小时。在肾移植受者中,多剂量口服后的平均达峰时间约为2小时。西罗莫司的系统利用度估计约为14%。在稳定的肾移植患者中,西罗莫司的浓度与剂量成比例,为3-12 mg/m2。 食物的影响 :在22例健康志愿者中,高脂早餐(1.88千卡,54.7%脂肪)改变了西罗莫司的生物利用度特性 :与禁食相比,西罗莫司血药峰浓度(Cmax)下降了34%,达峰时间(tmax)增加了 3.5倍,总的摄入量(AUC)增加35%。为尽可能地减少差异,本药应恒定地与或不与食物同服。 分布 在稳定的肾移植受者中,西罗莫司的血液/血浆比的平均值(±SD)为36(±17.9),表明西罗莫司广泛分布入血液的有形成份中。西罗莫司的分布容积(Vss/F)的平均值为12±7.52 L/kg。西罗莫司与人血浆蛋白广泛结合(约92%)。在男性中,西罗莫司的结合主要与血清白蛋白(97%),α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有关。 代谢 西罗莫司为细胞色素P450 III A4(CYP3A4)和P-糖蛋白的作用底物。西罗莫司经去甲基化和/或羟化被广泛代谢。在全血中可检测到7个主要代谢物,包括羟基化、去甲基化和羟基去甲基化代谢物。其中一些亦可在血浆、粪便和尿液中检测到。在所有的生物基质中,不存在葡萄糖醛酸和硫酸的结合物。在人的全血中,西罗莫司为主要成份,且其免疫抑制活性达总活性的90%以上。 排泄 健康志愿者中单剂量服用[14C]标记的西罗莫司后,放射活性的大部分(91%)在粪便中发现,仅少量(2.2%)经尿排泄。 肾移植患者中的药代动力学 肾移植患者,每日与环孢素和皮质类固醇类同时服用西罗莫司口服溶液,其药动学参数如下(根据移植后1、3、6月收集的数据汇总而成)。各治疗组间或各月间的所有参数无统计学意义的差异。 2 mg剂量组(N=19) :Cmax,ssb - 12.2±6.2 ng/mL ;Tmax,ss - 3.01±2.40 h ;AUCt,ssb - 158±70 ng/h/mL ;CL/F/WTc 182±72 mg/h/kg。 5 mg剂量组(N=23) :Cmax,ssb - 37.4±21 ng/mL ;Tmax,ss - 1.84±1.30 h ;AUCt,ssb - 396±193 ng/h/mL ;CL/F/WTc 221±143 mg/h/kg。 a. 在服用环孢素口服溶液(改进型)和/或胶囊(改进型)后4小时,服用西罗莫司。 b. 这些参数均为标准化的剂量,以作统计比较。 c. CL/F/WT = 口服剂量清除率 西罗莫司的全血谷(最低)浓度(均值±SD) :2 mg/日剂量组为8.59±4.01(n=226),5 mg/日剂量组为17.3±7.4(n=219) ;与AUC显著相关(r2=0.96)。在多剂量试验中,无首剂负荷量,每日给药2次,在连续6日达到稳态之后西罗莫司的平均谷浓度增加了约2-3倍。一次给予3倍于维持量的负荷量,在多数患者中可在1日内接近稳态。在稳定的肾移植患者中,多剂量给药后,终末清除半衰期(t?)的均值±SD估计约为62±16小时。 特殊人群的药代动力学 : 肝功能损伤 :西罗莫司15 mg单剂量给予18例肝功能正常的志愿者,和18例按Child-Pugh分级为A型或B型肝功能损伤、但无其它与之有关的全身性疾病患者。服用西罗莫司口服溶液后,其药动学参数的均值±SD如下。 正常人群组 :Cmax,ss - 78.2±18.3 ng/mL ;Tmax,ss - 0.82±0.17 h ;AUC - 970±272 ng/h/mL ;CL/F/WT - 215±76 mg/h/kg。 肝功能损伤组 :Cmax,ss - 79.9±23.1 ng/mL ;Tmax,ss - 0.84±0.17 h ;AUC - 1567±616 ng/h/mL ;CL/F/WT - 144±62 mg/h/kg。 与肝功能正常组的数据相比,肝功能损伤组的西罗莫司的AUC和半衰期的均值,分别高出61%和43%,而CL/F/WT的均值则低了33%。肝功能正常组的半衰期均值为79±12小时,而肝功能损伤组则增至113±41小时。由Cmax和Tmax可知,西罗莫司的吸收率不因肝病而改变。但病因不同的肝病可能影响各异,且西罗莫司在患严重肝功能障碍的患者上的药动学尚不清楚。对于轻至中度肝功能损伤的患者,推荐调整剂量。 肾功能损伤 :尚不清楚肾功能损伤对于西罗莫司的药动学的影响。但此药物或其代谢物的肾排泄极少(2.2%)。 儿童 :儿科患者的药代动力学数据有限。由慢性肾功能损伤的儿科透析患者所得的药动学数据如下 (以血透或腹膜透析维持稳定的药动学参数,均值±SD,单剂量1,3,9,15 mg/m2) : 5-11岁年龄组(9人) :Tmax - 1.1±0.5 h ;半衰期 - 71±40 h ;CL/F/WT - 580±450 mg/h/kg。 12-18岁年龄组(11人) :Tmax - 0.79±0.17 h ;半衰期 - 55±18 h ;CL/F/WT - 450±232 mg/h/kg。 老年人 :在本药的临床试验中,未有足量的年龄超过65岁的患者,以测定他们的反应是否与年轻患者相异。35例年龄超过65岁的肾移植患者的西罗莫司谷浓度数值,与年龄在18-65岁的成人人群(n = 822)的数值相近。 性别 :西罗莫司口服剂量的清除率,男性低于女性12% ;男性的半衰期明显长于女性,分别为 72.3小时和61.3小时,药代动力学的这些差异不需按性别调整剂量。 种族 :在同时服用本药、环孢素口服溶液(改进型)和/或胶囊(改进型)的大规模的III期临床试验中,于移植后服用西罗莫司2 mg/日和5 mg/日的前6个月,黑人患者(n=139)和非黑人患者(n=724)的平均谷浓度无统计学意义的差异。

【贮 藏】遮光,密封保存。

【包 装】0.5mg*20s/盒。

【有 效 期】24 月

【批准文号】国药准字H20100079

【生产企业】华北制药股份有限公司